Как убивает коронавирус?

КАК УБИВАЕТ КОРОНАВИРУС? КЛИНИЦИСТЫ НАБЛЮДАЮТ СВИРЕПЫЙ ОТВЕТ ПО ВСЕМУ ТЕЛУ, ОТ ГОЛОВНОГО МОЗГА ДО ПАЛЬЦЕВ НОГ

Перевод научно-популярной статьи из журнала Science от 17 апреля 2020

https://www.sciencemag.org/news/2020/04/how-does-coronavirus-kill-clinicians-trace-ferocious-rampage-through-body-brain-toes

Мередит Уодман, Дженнифер Кузин-Франкель, Джоселин Кайзер, Кэтрин Матачич

Научная отчет по COVID-19 поддержан Пулитцеровским центром.

В один из последних дней во время обходов в отделении интенсивной терапии на 20 коек врач Джошуа Денсон обследовал двух пациентов с судорогами, у многих было затрудненное дыхание, а у других — почки работали плохо. В предыдущие дни его обходы были прерваны, поскольку его команда пыталась, и не смогла реанимировать молодую женщину, чье сердце остановилось. У всех у них одно общее, говорит Денсон, врач по легочной и интенсивной терапии в Медицинской школе университета Тулэйн. «Они все COVID положительны».

Поскольку число подтвержденных случаев COVID-19 в мире составляет более 3 миллионов, а смертность превысила 150 000, клиницисты и патологи пытаются понять, какой вред наносит коронавирус, когда он проникает в организм. Они понимают, что, хотя легкие являются эпицентром, его влияние может распространяться на многие органы, включая сердце и кровеносные сосуды, почки, кишечник и мозг.

«[Болезнь] может поражать практически все в организме с разрушительными последствиями», — говорит кардиолог Харлан Крумхольц из Йельского университета и больницы Йельского университета в Нью-Хейвене, который возглавляет многочисленные усилия по сбору клинических данных по COVID-19. «Его свирепость захватывает дух и унижает».

Понимание свирепости может помочь врачам на переднем крае вылечить часть зараженных людей, которые отчаянно, а иногда и загадочно болеют. Превращает ли опасная, недавно наблюдаемая тенденция к свертыванию крови некоторые легкие случаи в угрожающие жизни чрезвычайные ситуации? Является ли чрезмерный иммунный ответ причиной худших случаев, предполагая, что лечение иммуносупрессивными препаратами может помочь? Чем объясняется поразительно низкий уровень кислорода в крови, о котором сообщают некоторые врачи у пациентов, которые, тем не менее, не имеют проблем с функцией дыхания? «Использование системного подхода может быть полезным, когда мы начинаем думать о методах лечения», — говорит Нилам Мангалмурти, специалист по интенсивной терапии легких в больнице Пенсильванского университета (HUP).

Ниже приведен срез быстро меняющегося понимания того, как вирус атакует клетки по всему телу, особенно у примерно 5% пациентов, которые становятся критически больными. Несмотря на то, что каждую неделю в журналы и на серверы препринтов закачивается более 1000 статей, четкая картина неясна, поскольку вирус действует так, как ни один патоген, которого человечество уже видело. Без более крупных проспективных контролируемых исследований, которые только начинаются, ученые должны извлекать информацию из небольших исследований и отчетов о случаях, которые часто публикуются с большой скоростью и еще не прошли рецензирование. «Мы должны быть очень непредвзятыми, так как это явление еще в процессе [изучения]», — говорит Нэнси Рео, врач по пересадке печени, который лечил пациентов с COVID-19 в медицинском центре Университета Раша. «Мы все еще учимся».

Заражение начинается

Когда зараженный человек выделяет капельки слизи с вирусом, а кто-то другой вдыхает их, новый коронавирус, называемый SARS-CoV-2, попадает в нос и горло. Согласно препринту ученых из Института Уэллкома Сэнгера и других источников, он находит желанный дом в слизистой оболочке носа. Они обнаружили, что клетки там богаты рецептором на клеточной поверхности, который называется ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE2). Во всем теле присутствие ACE2, которое обычно помогает регулировать артериальное давление, помечает ткани, уязвимые для инфекции, потому что вирус требует наличие этого рецептора, для того чтобы проникнуть в клетку. Оказавшись внутри, вирус захватывает биосинтетический механизм клетки, делая множество своих копий и вторгаясь в новые клетки.

Поскольку вирус размножается, зараженный человек может выделять обильное его количество, особенно в течение первой недели или около того. Симптомы могут отсутствовать на этом этапе. Или у новой жертвы вируса может развиться лихорадка, сухой кашель, боль в горле, потеря обоняния и вкуса или боли в голове и теле.

Если иммунная система не отбивает атаку SARS-CoV-2 во время этой начальной фазы, вирус затем движется по трахее, с целью атаковать легкие, где он может стать смертельно опасным. Более тонкие, отдаленные ветви дыхательного дерева легких заканчиваются крошечными воздушными мешочками, называемыми альвеолами, каждая из которых выстлана одним слоем клеток, которые также богаты рецепторами ACE2.

Обычно кислород диффундирует из альвеол ​​в капилляры, крошечные кровеносные сосуды, которые лежат рядом с воздушными мешочками; кислород тогда разносится к остальным частям тела. Но поскольку иммунная система ведет войну с захватчиком, сама битва нарушает этот здоровый перенос кислорода. Передовые лейкоциты высвобождают воспалительные молекулы, называемые хемокинами, которые, в свою очередь, привлекают больше иммунных клеток, которые нацелены и убивают инфицированные вирусом клетки, оставляя после себя рагу жидкости и мертвых клеток — гной. Это основная патология пневмонии с соответствующими симптомами: кашель; высокая температура;  слабость и быстрое, поверхностное дыхание (см. рисунок). Некоторые пациенты с COVID-19 выздоравливают, иногда с не большей поддержкой — кислородом, вдыхаемым через носовые штифты.

Похожие материалы...  Лейкорея

Respiration; accelerated, quick
Respiration; short
Cough; dry
Generalities; weakness; fever; during

Но у других происходит ухудшение, часто довольно внезапно. Развивается состояние, называемое острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС). Уровень кислорода в их крови падает, и они с трудом дышат. На рентгеновских снимках и компьютерной томографии их легкие затянуты белой матовостью, в том месте где должно быть черное пространство — воздух. Обычно эти пациенты попадают на аппараты ИВЛ. Многие умирают. Вскрытие показало, что их альвеолы ​​наполнились жидкостью, лейкоцитами, слизью и детритом разрушенных клеток легких.

Эффект захватчика

В серьезных случаях SARS-CoV-2 приземляется в легких и может нанести глубокий урон. Но вирус или реакция организма на него может повредить многие другие органы. Ученые только начинают исследовать масштабы и характер этого вреда.

Некоторые клиницисты подозревают, что движущей силой на закате многих тяжело больных пациентов является катастрофическая чрезмерная реакция иммунной системы, известная как «цитокиновый шторм», который, как известно, вызывает другие вирусные инфекции. Цитокины являются химическими сигнальными молекулами, которые направляют здоровый иммунный ответ; но во время цитокинового шторма уровни некоторых цитокинов значительно превышают необходимые, и иммунные клетки начинают атаковать здоровые ткани. Могут возникнуть повышение проницаемости кровеносных сосудов, падение артериального давления, образование сгустков и катастрофическая недостаточность органов.

Некоторые исследования показали повышенный уровень этих индуцирующих воспаление цитокинов в крови госпитализированных пациентов с COVID-19. «Истинная заболеваемость и смертность от этого заболевания, вероятно, обусловлена ​​непропорциональным воспалительным ответом на вирус», — говорит Джейми Гарфилд, пульмонолог, который ухаживает за пациентами с COVID-19 в больнице университета Темпл.

Но другие не столь уверены. «Похоже, произошел быстрый переход к тому, чтобы связать COVID-19 с этими гипервоспалительными состояниями. Я действительно не видел убедительных данных о том, что это так », — говорит Джозеф Левитт, врач-реаниматолог легких в Медицинской школе Стэнфордского университета.

Он также обеспокоен тем, что попытки ослабить реакцию цитокинов могут иметь неприятные последствия. Несколько препаратов, нацеленных на определенные цитокины, находятся в клинических испытаниях на пациентах с COVID-19. Но Левитт опасается, что эти препараты могут подавлять иммунный ответ, необходимый организму для борьбы с вирусом. «Существует реальный риск, что мы допустим больше вирусной репликации», — говорит Левитт.

Между тем, другие ученые сосредоточились на совершенно другой системе органов, которая, по их словам, приводит к быстрому ухудшению состояния некоторых пациентов: сердце и кровеносные сосуды.

Поражает сердце

В Брешии, Италия, 53-летняя женщина вошла в отделение неотложной помощи своей местной больницы со всеми классическими симптомами сердечного приступа, включая контрольные признаки на ее электрокардиограмме и высокий уровень маркера крови, свидетельствующего о повреждении сердечной мышцы. Дальнейшие тесты показали отек и рубцевание сердца, а левый желудочек — обычно самая сильная камера сердца — настолько слаб, что он мог качать только одну треть своего нормального количества крови. Но когда врачи вводили краситель в коронарные артерии в поисках закупорки, которая означает сердечный приступ, они не обнаружили ни одного. Еще один тест показал, почему: у женщины был COVID-19.

Как вирус поражает сердце и кровеносные сосуды, остается загадкой, но десятки препринтов и статей свидетельствуют о том, что такие повреждения распространены. 25 марта в журнале JAMA Cardiology было зафиксировано повреждение сердца почти у 20% пациентов из 416, госпитализированных по поводу COVID-19 в Ухане, Китай. В другом исследовании в Ухане 44% из 36 пациентов, поступивших в ОИТ, имели аритмии.

Разрушительное действие, кажется, распространяется на саму кровь. Среди 184 COVID-19 пациентов в голландских ОИТ, у 38% была аномальная свертываемость крови кровь, и почти у одной трети уже были сгустки, согласно статье от 10 апреля в Thrombosis Research. Сгустки крови могут распадаться и попадать в легкие, блокируя жизненно важные артерии — состояние, известное как легочная эмболия, которое, как сообщается, убило пациентов с COVID-19. Сгустки из артерий могут также образоваться в мозге, вызывая инсульт. Многие пациенты имеют драматически высокий уровень D-димера, побочного продукта сгустков крови, говорит Бехнуд Бикдели, научный сотрудник сердечно-сосудистой медицины в Медицинском центре Колумбийского университета.

«Чем больше мы наблюдаем, тем больше вероятность того, что тромбы являются основным фактором тяжести заболевания и смертности от COVID-19», — говорит Бикдели.

Инфекция также может привести к сужению кровеносных сосудов. Появляются сообщения об ишемии в пальцах рук и ног — уменьшении кровотока, которое может привести к отечности, болезненности в пальцах и гибели тканей.

В легких сужение кровеносных сосудов может помочь объяснить сообщения о запутанном явлении, наблюдаемом при пневмонии, вызванной COVID-19: у некоторых пациентов чрезвычайно низкое содержание кислорода в крови, но они это не побуждает их к дыхательным движениям. Возможно, что на некоторых стадиях заболевания вирус изменяет тонкий баланс гормонов, которые помогают регулировать артериальное давление и сужает кровеносные сосуды, идущие в легкие. Таким образом, поглощению кислорода препятствуют суженные кровеносные сосуды, а не забитые альвеолы. «Одна теория заключается в том, что вирус влияет на биологию сосудов, и именно поэтому мы видим эти действительно низкие уровни кислорода», — говорит Левитт.

Похожие материалы...  Астма, бронхиальная

Если COVID-19 нацелен на кровеносные сосуды, это также может помочь объяснить, почему пациенты с ранее существовавшим повреждением этих сосудов, например, от диабета и высокого артериального давления, сталкиваются с более высоким риском серьезных заболеваний. Недавние данные Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC) о госпитализированных пациентах в 14 штатах США выявили, что примерно у одной трети было хроническое заболевание легких, но почти столько же было диабетиков, а у половины из них уже было высокое артериальное давление.

Мангалмурти говорит, что она была «шокирована тем фактом, что у нас нет огромного количества астматиков» или пациентов с другими респираторными заболеваниями в отделении интенсивной терапии Больницы Университета Пенсильвании. «Нас очень поразило, что факторы риска кажутся сосудистыми: диабет, ожирение, возраст, гипертония».

Ученые пытаются понять, что именно вызывает сердечно-сосудистые повреждения. Вирус может непосредственно поражать выстилку сердца и кровеносных сосудов, которая, подобно носу и альвеолам, богата рецепторами ACE2. Или, возможно, недостаток кислорода из-за хаоса в легких повреждает кровеносные сосуды. Или цитокиновый шторм может разрушить сердце, как и другие органы.

«Мы все еще в самом начале», — говорит Крумхольц. «Мы действительно не понимаем, кто уязвим, почему некоторые люди страдают так сильно, почему это происходит так быстро… и почему [некоторым] так трудно выздороветь».

Несколько полей сражений

Во всем мире опасения по поводу нехватки вентиляторов из-за отказа легких привлекли большое внимание. Не настолько явная конкуренция за другой типа медоборудования: диализные аппараты. «Если эти люди не умирают от легочной недостаточности, они умирают от почечной недостаточности», — говорит нефролог Дженнифер Фронтера из медицинского центра Langone при Нью-Йоркском университете, которая лечила тысячи пациентов с COVID-19. В ее больнице разрабатывается протокол диализа с различными аппаратами для поддержки дополнительных пациентов. Потребность в диализе может быть связана с тем, что почки, обильно наделенные рецепторами ACE2, представляют собой другую вирусную мишень.

Согласно одному препринту, 27% из 85 госпитализированных пациентов в Ухане страдали почечной недостаточностью. Другой сообщил, что 59% из почти 200 госпитализированных пациентов с COVID-19 в китайских провинциях Хубэй и Сычуань содержали белок в моче, а 44% имели кровь; оба предполагают повреждение почек. Те же люди с острым повреждением почек, более чем в пять раз чаще умирают, чем пациенты с COVID-19 без него, сообщается в том же китайском препринте.

«Легкое является основным полем битвы. Но часть вирусных частиц, возможно, поражает почки. И как на реальном поле боя, если на два фронта нападают одновременно, на каждом из них становится хуже», — говорит Хунбо Цзя, нейробиолог из Института биомедицинской инженерии и технологии Академии наук Китая и соавтор этого исследования.

Вирусные частицы были идентифицированы на электронных микрофотографиях почек при вскрытии в одном исследовании, что предполагает прямую вирусную атаку. Но повреждение почек также может быть сопутствующим повреждением. ИВЛ повышают риск повреждения почек, также как и противовирусные лекарства, включая ремдесивир, который экспериментально применяется у пациентов с COVID-19. Цитокиновый шторм также могут значительно уменьшить приток крови к почкам, вызывая зачастую смертельные повреждения. И уже существующие заболевания, такие как диабет, могут увеличить вероятность повреждения почек. «Существует целая группа людей, у которых уже есть некоторые хронические заболевания почек, которые подвергаются более высокому риску острого повреждения почек», — говорит Сюзанна Уотник, главный врач Северо-Западного нефрологического центра.

Удар по мозгу

Другой поразительный набор симптомов у пациентов с COVID-19 — это мозг и центральная нервная система. Фронтера говорит, что помощь неврологов необходима 5%-10% пациентов с коронавирусом в ее больнице. Но она говорит, что «это, вероятно, грубая недооценка» числа людей, чей мозг пострадал, особенно потому, что многие из них находятся в состоянии седативного эффекта и на аппаратах ИВЛ.

Фронтера наблюдала пациентов с воспалительным энцефалитом головного мозга, судорогами и «симпатическим штормом», гиперреакцией симпатической нервной системы, которая вызывает приступоподобные симптомы и наиболее часто встречается после черепно-мозговой травмы. Некоторые люди с COVID-19 ненадолго теряют сознание. У других есть инсульты. Многие сообщают о потере обоняния. И Фронтера, и другие задаются вопросом, подавляет ли в некоторых случаях инфекция рефлексы ствола головного мозга, который испытывает кислородное голодание. Это еще одно объяснение наблюдений, когда некоторые пациенты не хотят дышать, несмотря на опасно низкий уровень кислорода в крови.

Рецепторы ACE2 присутствуют в нейрональном кортексе и стволе мозга, говорит Роберт Стивенс, врач интенсивной терапии в Johns Hopkins Medicine. Но неизвестно, при каких обстоятельствах вирус проникает в мозг и взаимодействует с этими рецепторами. Тем не менее, коронавирус, стоящий за эпидемией тяжелого острого респираторного синдрома (SARS) 2003 года — близкий кузен сегодняшнего виновника — может проникать в нейроны и иногда вызывать энцефалит. 3 апреля исследование, опубликованное группой специалистов из Японии в International Journal of Infectious Diseases, показало наличие следов нового коронавируса в спинномозговой жидкости у пациента с хронической инфекцией легких, у которого развился менингит и энцефалит, и тоже предполагает, что он может проникнуть в центральную нервную систему.

Похожие материалы...  Анемия

У 58-летней женщины с COVID-19 развился энцефалит, что привело к повреждению тканей головного мозга (стрелки). N. POYIADJI ET AL., RADIOLOGY, (2020) DOI.ORG/10.1148/RADIOL.2020201187

Однако повредить мозг могут и другие факторы. Например, цитокиновый шторм может вызвать отек мозга, а чрезмерная склонность крови к свертыванию может вызвать инсульт. Задача сейчас состоит в том, чтобы перейти от гипотезы к уверенности, в то время как персонал сосредоточен на спасении жизней, и даже неврологические тесты, такие как индукция рвотного рефлекса или транспортировка пациентов для сканирования мозга, рискуют распространить вирус.

В прошлом месяце Шерри Чоу, невролог из Медицинского центра Университета Питтсбурга, начала организовывать всемирный консорциум, который в настоящее время включает 50 центров для сбора неврологических данных от пациентов, которые уже получают помощь. Первоначальные задачи просты: определить распространенность неврологических осложнений у госпитализированных пациентов и документировать, как они живут. В долгосрочной перспективе Чоу и ее коллеги надеются собрать сканы, лабораторные анализы и другие данные, чтобы лучше понять влияние вируса на нервную систему, включая мозг.

Чжоу размышляет о возможном пути проникновения: через нос, затем вверх и через обонятельную луковицу — объясняя сообщения об обонянии — которая соединяется с мозгом. «Это хорошее предположение», — говорит она. «Мы действительно должны пойти и доказать это».

Чоу добавляет, что большинство неврологических симптомов «передается от коллеги к коллеге из уст в уста». «Я не думаю, что кто-то, и, конечно, не я, может сказать, что мы эксперты».

Достигая кишечника

В начале марта 71-летняя женщина из Мичигана вернулась из круиза по реке Нил с кровавой диареей, рвотой и болями в животе. Первоначально врачи подозревали, что у нее распространенная проблема желудка, например, сальмонелла. Но после того, как у нее появился кашель, врачи взяли мазок из носа и обнаружили, что у нее новый коронавирус. По данным статьи, опубликованной в «Американском журнале гастроэнтерологии» (AJG), образец стула, положительный на вирусную РНК, а также признаки повреждения толстой кишки, наблюдаемые при эндоскопии, указывают на желудочно-кишечную (ЖКТ) инфекцию коронавирусом.

Ее случай добавляет все больше доказательств того, что новый коронавирус, как и его двоюродный брат, атипичная пневмония, может инфицировать слизистую оболочку нижнего пищеварительного тракта, где имеются важные рецепторы ACE2. Вирусная РНК была обнаружена у 53% отобранных образцов стула пациентов. А в статье, опубликованной в Gastroenterology, китайская команда сообщила об обнаружении белковой оболочки вируса в клетках желудка, двенадцатиперстной кишки и прямой кишки в биопсиях пациента с COVID-19. «Я думаю, что он, вероятно, размножается в желудочно-кишечном тракте», — говорит Мэри Эстес, вирусолог из Медицинского колледжа Бейлора.

Согласно недавним сообщениям, до половины пациентов, в среднем около 20% по всем исследованиям, имеют диарею, говорит Бреннан Шпигель из Медицинского центра Cedars-Sinai в Лос-Анджелесе, соредактор AJG. По словам Шпигеля и других, симптомы GI не входят в список симптомов COVID-19 от Центра по контролю и профилактике заболеваний США, что может привести к тому, что некоторые случаи COVID-19 останутся незамеченными. «Если у вас в основном лихорадка и диарея, вы не будете проходить тестирование на COVID», — говорит Дуглас Корли из Kaiser Permanente, Северная Калифорния, соредактор Gastroenterology.

Присутствие вируса в желудочно-кишечном тракте повышает вероятность того, что он может быть передан через кал. Но пока не ясно, содержит ли стул неповрежденный инфекционный вирус или только РНК и белки. На сегодняшний день «У нас нет доказательств», что фекальная передача важна, говорит эксперт по коронавирусу Стэнли Перлман из Университета Айовы. Центр по контролю и профилактике заболеваний США говорит, что, основываясь на опыте с атипичной пневмонией и с вирусом, который вызывает ближневосточный респираторный синдром, еще одного опасного двоюродного брата нового коронавируса, риск фекальной передачи, вероятно, низок.

Кишечник не конец продвижения болезни через тело. Например, у одной трети госпитализированных пациентов развивается конъюнктивит — розовые слезящиеся глаза, хотя неясно, проникает ли вирус непосредственно в глаз. Другие сообщения предполагают повреждение печени: более половины пациентов с COVID-19, госпитализированных в два китайских центра, имели повышенный уровень ферментов, указывающих на повреждение печени или желчных протоков. Но несколько экспертов сообщили в Science, что прямое вирусное вторжение вряд ли является виновником. Они говорят, что другие события в больном теле, такие как лекарства или перегруженная иммунная система, более вероятно, приводят к повреждению печени.

Эта картина разрушений, которые COVID-19 может нанести телу, все еще является лишь наброском. Потребуются годы кропотливых исследований, чтобы дополнить картину его охвата и каскада сердечно-сосудистых и иммунных эффектов, которые он может запускать. По мере того, как наука движется вперед, от исследования тканей под микроскопом до тестирования лекарств на пациентах, есть надежда что лечение перехитрит вирус, остановивший мир.

Оставьте комментарий